In der Kampagne steuert der Spieler die Truppen der USA, im späteren Spiel ist es aber zeitweise möglich, die Truppen der Wehrmacht und einige Truppen verbündeter Staaten zu steuern.

In allen anderen Spielmodi können alle Fraktionen gespielt werden: Großbritannien (UK), USA, Nazideutschland, Italien, Frankreich und die Sowjetunion. Durch das Addon "The Pack of the Rising Sun" wurden auch die Japaner zu R.U.S.E. hinzugefügt.

Durch die unterschiedlichen Stärken und Schwächen jedes einzelnen Landes erhält das Spiel ein dynamisches Gameplay.